De impact van herhaalde snelle teststrategieën op de effectiviteit van antivirale behandelingen thuis voor SARS-CoV-2

Onze analyse vereiste twee primaire gegevensbronnen om kansgewogen risicoverhoudingen (RR’s) te schatten: positiviteitscurven en met de werkzaamheid geassocieerde RR’s. Om de positieve waarschijnlijkheden van de test te parametriseren, hebben we een geschatte laterale flow-test “(LFT)-achtige” positiviteitscurve gebruikt die is gegenereerd op basis van een Hellewell et al. Bayesiaans model, dat de posterieure kans op positief testen voor elke dag sinds infectie van 0 tot 30 dagen rapporteert, over 4000 Markov-keten Monte Carlo (MCMC) trekt⁹. Dat wil zeggen, terwijl de patiëntenpopulatie in deze analyse routinematig PCR- en geen antigeentests kreeg toegediend, verschaften de auteurs twee scenario’s die de verwachte testpositieve waarschijnlijkheden schatten bij antigeentests, door lagere CT-drempels te definiëren die het diagnostische vermogen van LFT’s beter zouden weerspiegelen. Om de RR’s van ziekenhuisopname te parametriseren, hebben we gegevens gebruikt die zijn gerapporteerd in het laatste EPIC-HR-persbericht, namelijk het aantal gehospitaliseerde proefpersonen in de behandelings- en placebogroep, en de totale grootte van elke behandelingsarm, gestratificeerd naar wanneer de behandeling werd gestart, dwz binnen 3 of 5 dagen sinds het begin van de symptomen, in een onderzoekspopulatie van SARS-CoV-2-positieve patiënten met een verhoogd risico op ernstige ziekte^4,5.

Schatting van gewogen RR’s, percentage gegeven en voordeel van de behandeling

Om RR’s te schatten over een reeks dagen sinds het begin van de symptomen, passen we een log-binomiaal model aan de gerapporteerde ziekenhuisopnametellingen aan door een reeks met behandeling gelabelde 1 s en 0 s toe te wijzen om de geregistreerde ziekenhuisopnames en niet-opnames binnen elke arm weer te geven, met covariabelen die dagen sinds het begin van de symptomen en de behandelingsgroep vertegenwoordigen. We gingen uit van een lineair verband tussen de continue voorspellers (dag en de behandeling x dag-interactie) en het logrisico van ziekenhuisopname, evenals een additief effect van de behandeling. Uit onze modelfit hebben we RR-schattingen geëxtraheerd voor elke dag op het bereik [0,7] dagen sinds het begin van de symptomen en definieerde daarna een RR van 1 (dwz geen behandelingseffect), gezien de beperkte of geen werkzaamheid die naar verwachting een week na het begin van de symptomen zal optreden. We passen bovendien een logistiek model aan om te bepalen of onze resultaten gevoelig waren voor het feit of RR’s en OR’s werden gebruikt, en observeerden bijna equivalente resultaten, zoals verwacht gezien de zeldzaamheid van de ziekenhuisopname-uitkomst (Fig. S1).

In overeenstemming met de methode die wordt beschreven in Hellewell et al. voor het schatten van de waarschijnlijkheid van symptomatische detectie vóór het begin van de symptomen⁹uitgaande van een CT-drempel van 28, gebruikten we de waarschijnlijkheid van een eerste positieve test op de testdag ({t}_{{max }}) (het product van de testnegatieve waarschijnlijkheden voor elke testdag tot aan dag) ({t}_{{max }}) en de testpositieve kans op dag ({t}_{{max }})) om, onder de behandelden, de overeenkomstige RR op dag te wegen ({t}_{{max }}), of negatief testen op alle testdagen, gewogen met een RR van 1 die overeenkomt met geen behandeling; we hebben vervolgens deze gewogen RR’s gemiddeld over alle mogelijke testsequenties, zoals weergegeven in Vgl. (1). We hebben dit proces gerepliceerd over de 4000 simulaties van positiviteitsgegevens en voor elke teststrategie (om de dag, om de 3 dagen, een keer per week en een keer per 2 weken). Om onze resultaten voor elke strategie samen te vatten, hebben we mediaan gewogen RR’s en een bijbehorend 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) geëxtraheerd. Om de gerapporteerde ziekenhuisopnamerisico’s te matchen met de tijdreferentie van dagen sinds het begin van de symptomen om positieve waarschijnlijkheden te testen die zijn gerapporteerd met de tijdreferentie van dagen sinds infectie, hebben we steekproeven genomen van incubatieperioden (de tijden van infectie tot het begin van de symptomen) – uitgaande van een lognormale verdeling die consistent is met gepoolde schattingen van een McAloon et al. meta-analyse²²– bij elke iteratie en de afgeronde incubatieperioden gebruikt om de tijd te indexeren ten opzichte van het begin van de symptomen in plaats van infectie en om de juiste RR voor elke dag te identificeren. We hebben rekening gehouden met mogelijke vertragingen in x dagen van positief testen tot behandeling door bovendien een variabele in te stellen die deze periode met x dagen verschuift. In onze hoofdanalyses gingen we uit van een vertraging van nul dagen van positieve test tot behandeling, overeenkomend met mogelijke plannen om antivirale pillen aan huishoudens te verspreiden om ze indien nodig op te slaan voor onmiddellijk gebruik, en gingen we verder uit van volledige dekking van de behandeling.

waar

({seq};epsilon; {ts}{eq}) geeft een gegeven testreeks aan seq – elk gedefinieerd door wanneer het testen wordt gestart – in de volledige set van mogelijke reeksen in overeenstemming met strategie ts, wordt t geïnitialiseerd als het eerste tijdstip voor elke testreeks, ({t}_{{max }}) is de laatste dag van die testreeks, ({{RR}}_{{t}_{{max }}+{del}{ay}-{incubatie}. {periode}}) geeft de risicoverhouding aan die is gekoppeld aan de laatste dag van die testreeks, teruggeschoven voor de bemonsterde incubatieperiode, waarbij eventuele vertragingen van test tot behandeling worden toegevoegd, ({P}_{{tmnt}}) geeft het behandelingsaandeel aan, ({seq}2epsilon {tseq}2)geeft een gegeven testreeks aan in de set van altijd-test-negatieve reeksen in overeenstemming met strategie ts t2 wordt geïnitialiseerd als het eerste tijdstip voor elke altijd-test-negatieve testreeks, en ({t2}_{{max }}) is het laatste tijdstip van die testreeks, en index = 2, 3, 7 en 14 voor respectievelijk om de andere dag, elke 3 dagen, een keer per week en een keer per 2 weken

Vervolgens hebben we het aandeel van de geïnfecteerde populatie geschat aan wie de behandeling zou kunnen worden aangeboden (wat kan worden geïnterpreteerd als “de behandeling” onder volledige dekking en opname), wat neerkomt op alle geïnfecteerde personen die op enig moment positief testen. In het bijzonder kan deze verhouding worden uitgedrukt als het complement van het gemiddelde over testreeksen van de kans om op alle tijdstippen negatief te testen, die alle altijd-test-negatieve mogelijkheden omvat, gestandaardiseerd door het aantal mogelijke reeksen, zoals beschreven in Vgl. (2) hieronder.

Ten slotte hebben we het aandeel van de geïnfecteerde populatie geschat dat enig voordeel haalt uit de behandeling, dat wil zeggen degenen die in staat zijn om de behandeling te starten gedurende een periode waarin de RR niet gelijk is aan 1. Om dit te doen, hebben we voor elke mogelijke testreeks eerst een indicatorvariabele gelijk aan 1 voor de positieve testtijd als deze voorafgaat aan de dag waarop RR = 1 en anders gelijk aan 0 (inclusief degenen die nooit positief testen en degenen die te laat positief testen om baat te hebben bij behandeling). Vervolgens hebben we de test-positieve-waarschijnlijkheid-gewogen indicatoren gemiddeld over alle testsequenties om het gemiddelde deel te geven dat baat heeft bij de behandeling.({I({dag}_{i} < =7+{incubatie}. {periode})}) geeft aan of de testdag plus eventuele vertraging van test tot behandeling binnen 7 dagen na de incubatieperiode valt (dat wil zeggen 7 dagen na het begin van de symptomen), wanneer we aannemen dat de behandeling niet langer effectief is. Om rekening te houden met imperfecte testen, hebben we onze geschatte proporties die baat hebben bij de behandeling vermenigvuldigd verlaagd door de proportietest.

waar ({P}_{{test}}) geeft de testverhouding aan.

In de context van een strategie van eenmalig testen nadat de symptomen zich eenmaal hebben ontwikkeld, uitgaande van 0-dagen positieve test-tot-behandeling vertragingen, zullen individuen altijd de behandeling ondergaan op de dag van hun (positieve) testresultaat en dus (1) alle degenen aan wie behandeling wordt aangeboden, hebben er baat bij en (2) er is slechts één mogelijke testkans, met een overeenkomstige risicoverhouding van ziekenhuisopname die altijd gelijk is aan 0 dagen sinds het begin van de symptomen. Zoals eerder rapporteren we medianen en een bijbehorend 95%-BI om schattingen over de 4000 monsters samen te vatten.

Gevoeligheidsanalyses

Om tegemoet te komen aan kortere incubatieperioden die zijn waargenomen bij Omicron-infecties, hebben we in een analyse van met Omicron geïnfecteerde proefpersonen in Noorwegen een Weibull-incubatieperiodeverdeling overwogen die de optimale pasvorm voor de aanvangstijd van de symptomen genereert.¹⁴. Onze resultaten van focus in deze gevoeligheidsanalyse zijn gewogen RR’s en proporties die profiteerden van elke teststrategie (aanvullende figuur S2), aangezien de geschatte proporties die behandeling worden aangeboden, die niet afhankelijk zijn van wanneer een individu positief test, ongewijzigd blijven.

We hebben bovendien geëvalueerd hoe het variëren van onze veronderstelde periode van behandelingseffectiviteit, als gevolg van afnemende effecten van de behandeling, de marginale voordelen van frequentere snelle tests zou beïnvloeden. Naast ons basisscenario, waarbij we uitgingen van een lineaire afname van de werkzaamheid, zoals eerder beschreven, hebben we twee aanvullende scenario’s in overweging genomen, waarbij wordt aangenomen dat (1) de RR consistent is met de start op 5 dagen sinds het begin van de symptomen behouden blijft 5 dagen na het begin van de symptomen tot de laatste positieve test (aangeduid als “werkzaamheid behouden” in Fig. 3) of (2) gaat de RR naar één, hetgeen een nuleffectiviteit aangeeft, na 5 dagen sinds het begin van de symptomen (aangeduid als “snelle afname tot nul” in Fig. 2). Voor elk scenario worden gewogen RR’s geschat (Fig. 3).

Vervolgens hebben we de gecombineerde effecten van behandelingsdekking en positieve test-tot-behandeling vertragingen op gewogen RR’s in overweging genomen door gezamenlijk het percentage behandelingsdekking over het bereik te variëren. [0,1] met stappen van 0,1 (10%) eenheden en de vertraging van positief testen tot behandeling over het hele bereik [0, 7] dagen, volgens ons hoofdscenario voor de werkzaamheid van de behandeling. Hiervoor gebruikten we mediaan geschatte dagspecifieke testpositiviteitswaarden. Vervolgens vergeleken we gewogen RR’s over alle resulterende combinaties (figuur 2). Zoals eerder beschreven, hebben we in een afzonderlijke analyse de geïsoleerde effecten van testtoegang op aangeboden proporties en baat bij behandeling onderzocht door middel van een reeks scenario’s waarin we de testdekking varieerden over een reeks waarden van 0 tot 1 (aanvullende figuur S3) .

Rapportageoverzicht

Meer informatie over onderzoeksopzet is beschikbaar in de Nature Research Reporting Summary die aan dit artikel is gekoppeld.